Marmaduke to najsłodszy dog niemiecki na świecie i bohater pasków komiksowych drukowanych w sześciuset gazetach w ponad dwudziestu krajach. Ten psiak zawsze znajdzie sposób, żeby się wyróżnić i robi to nie tylko za pomocą rozmiaru. Odkąd przeprowadził się z właścicielami ze Środkowego Zachodu do kalifornijskiego Orange County pomaga swoim ludziom przystosować się do nowego miejsca zamieszkania. Przekonuje się też, że będąc stukilowym dogiem można mieć trudności z nawiązaniem nowych przyjaźni…
Na szczęście nie jest sam, bo od razu poznaje kumpla na dobre i na złe : rosyjskiego kota niebieskiego o imieniu Carlos.
Marmaduke i Carlos udowadniają, że pies i kot mogą żyć pod jednym dachem w harmonii. Ich relacja jest źródłem wielu zabawnych sytuacji.